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En Crash Twinsanity, un nuevo enemigo ha invadido la isla paraíso de Crash Bandicoot para destruirla. Extrañamente, Crash se une a su mayor enemigo, el Dr. Cortex, para salvar al mundo de esta nueva amenaza. Debido a esta inesperada unión, Crash y Cortex serán controlados como uno solo, con una mecánica de juego totalmente nueva. Los jugadores se enfrentarán a enemigos altamente reactivos, se sumergirán en entornos totalmente inmersivos y se encontrarán con personajes totalmente nuevos en la aventura más loca y divertida de todos los tiempos.
En esta ocasión, Crash y su archienemigo el Dr. Cortex colaborarán para impedir que la isla donde viven sea destruida por Los Gemelos Malvados, un nuevo enemigo contra el que inevitablemente tendrán que cooperar.
Ambos personajes tendrán que colaborar, mediante un sistema de control dual, para superar los diferentes obstáculos con los que se encuentren en cada nivel.