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En Resident Evil 4 los jugadores se pondrán en la piel de Leon S. Kennedy, un poli novato del departamento de policía de Raccoon City que hizo su aparición en el Resident Evil 2.
Han pasado 6 años desde la destrucción de Raccoon City y durante ese tiempo, el Gobierno de los EE.UU. ha conseguido desmantelar la diabólica Corporación Umbrella. En esta ocasión Leon, que ahora trabaja como agente de los EE.UU. en una misión de alto secreto, ha sido elegido para investigar el rapto de la hija del presidente y todas las pistas le llevan a una misteriosa localización de Europa. A medida que Leo se enfrenta a horrores inimaginables, deberá descifrar quien o qué está detrás de todo esto.

Nueva visión de juego - La cámara sigue al jugador desde atrás permitiéndole un movimiento mucho más intuitivo.
El juego cuenta con una Inteligencia Artificial avanzada - Los enemigos serán más inteligentes que nunca y utilizarán sus habilidades para trabajar en equipo y atacar en grupos al jugador.