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La Tierra se encuentra sometida por una raza alienígena. En una tentativa desesperada por sobrevivir al salvaje ataque de Strogg, una armada compuesta de los mejores guerreros de la Tierra es enviada para plantar batalla a los enemigos, pero la formación inicial es aniquilada casi inmediatamente. Sólo uno de sus miembros será capaz de infilitrarse en la base enemiga, evadir todos sus sistemas de defensa y destruir Strogg y a su lider Makron. La tierra pensó entonces que el fin de Makron sería el fin de la invasión, pero se equivocaron... Y aquí es donde comienza Quake IV. El Strogg se está reagrupando rápidamente, pero con sus defensas maltrechas es el mejor momento para que la Tierra lance su ataque definitivo. Esta vez no estás solo. Tú eres Mateo Kane, un miembro de élite de la Escuadrdilla del Rinoceronte, acompañado en tu misión por un ejército de soldados, y con un arsenal de vehículos y armas para lograr la victoria.